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WHO更新2020結核指南!18項建議最新解讀來了!

發布時間2020-04-09  |  點擊率:

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摘譯“2020年世界衛生組織關于結核病的更新指南:結核病的預防性治療

 

01

確定進行潛伏性結核感染檢測和結核病預防性治療的人群

 

(據估計,感染結核分枝桿菌的個體一生中發展為活動性結核的風險平均約為5%-10%。在5歲以下的兒童和免疫力低下的人群中,這一風險尤其更高。由于任何治療都有引起傷害和機會成本的風險,因此結核病預防性治療應針對那些具有發展為活動性結核病最高風險的人群,他們將從中獲得最大的受益。在確定高風險人群時,應考慮該國結核病的流行病學和傳播方式,以便優化治療方法以提供持久的保護。全面的個性化臨床評估必須考慮接受治療者的風險與收益之間的平衡,這一點至關重要。)

HIV感染者

1.  不太可能具有活動性結核的感染HIV的成人和青少年應接受TB預防性治療作為全面抗HIV病毒治療的一部分;無論其免疫抑制的程度如何、即使在無法進行LTBI測試的情況下,已經接受了抗逆轉錄病毒治療的患者、孕婦及之前接受過TB治療的人,仍應接受TB預防性治療;(強烈推薦,效果評估具有高確定度)

2. 與結核病患者接觸且不太可能有活動性結核,<12個月的HIV感染嬰兒應接受TB預防性治療;(強烈推薦,效果評估具有中等確定度)

3. 不管是否接觸TB患者,居住在TB傳染性較高的環境中,≥12個月的HIV感染兒童且不太可能有活動性結核者,應接受TB預防性治療作為其全面抗HIV病毒治療的一部分;(強烈推薦,效果評估具有低確定度)

4. 所有成功完成了抗結核治療的HIV感染兒童可接受TB預防性治療。(有條件的推薦,效果評估具有低確定度)

肺結核家庭密切接觸者

5. 即使無法進行LTBI測試,但與經細菌學確認的肺結核患者有家庭密切接觸,且沒有活動性結核的5歲以下兒童,應接受TB預防性治療;(強烈推薦,效果評估具有高確定度)

6. 與經細菌學確認的肺結核患者有家庭密切接觸,但沒有活動性結核的5歲以上兒童、青少年及成人,可進行TB預防性治療;(有條件的推薦,效果評估具有低確定度)

7. 對于耐多藥結核病患者的高風險家庭密切接觸者,可根據個性化風險評估和合理的臨床判斷考慮進行TB預防性治療。(有條件的推薦,效果評估具有極低確定度)

其他高風險人群

8. 接受抗腫瘤壞死因子治療或透析、準備器官移植或造血干細胞移植、或矽肺患者應進行系統的潛伏性結核感染LTBI檢測和治療;(強烈推薦,效果評估具有低至極低確定度) 

9. 囚犯、衛生工作者、來自結核病高負擔國家的移民、無家可歸者和吸毒者可考慮進行系統的LTBI檢測和治療;(有條件的推薦;效果評估具有低至極低確定度)

10. 不建議對糖尿病患者、過度使用酒精者、吸煙者和體重過輕人群進行系統的LTBI檢測和治療,除非他們屬于上述各風險組。(有條件的推薦,效果評估具有極低確定度)


02

排除活動性結核病

 

(對患有活動性結核病的人進行TB預防性治療可能會延遲疾病的治愈,并容易導致耐藥性的出現。在開始預防性治療之前排除活動性結核病是LTBI護理途徑中的關鍵步驟之一。排除活動性結核病并診斷處于感染風險中的LTBI人群的關鍵決策點包括HIV狀況、臨床癥狀、家庭接觸、其他危險因素、年齡、LTBI檢測結果和胸部X光檢查結果)

11. 對感染HIV的成人和青少年應進行結核病篩查,目前沒有咳嗽,發燒,體重減輕或盜汗等臨床癥狀的不太可能患有活動性結核病,無論其抗逆轉錄病毒治療現況如何,都應給予TB預防性治療;(強烈推薦,效果評估具有中等確定度)

12. 對感染HIV的成人和青少年進行結核篩查,如目前有咳嗽,發燒,體重減輕或盜汗等任何癥狀則可能患有活動性結核病,應對其進行結核病和其他疾病的評估,如果排除了活動性結核病者,應給予TB預防性治療;(強烈推薦,效果評估具有中等確定度) 

13. 正在接受抗逆轉錄病毒治療的HIV感染者,胸片無異常影像學發現的可給予TB預防性治療;(有條件的推薦,效果評估具有低確定度)

14. 對體重增幅小,發燒或目前有咳嗽或有結核病患者接觸史的HIV感染嬰兒和兒童進行評估是否患有結核病和其他引起此類癥狀的疾病。如果經過適當的臨床評估或國家指南排除了結核病,則無論年齡大小,都應為這些兒童提供TB預防性治療;(強烈推薦,效果評估具有低確定度)

15. 對年齡≥5歲的HIV陰性的結核患者家庭接觸者和其他高風險人群進行TB預防性治療前,無任何結核病臨床癥狀和無胸部影像學檢查結果異常者可排除活動性結核病。有條件的推薦,效果評估具有極低確定度)

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圖1. 高風險個體的LTBI檢測及是否給予結核預防性治療的流程圖

注:1. 年齡<10歲,且具有下列其中任何一種癥狀者:當前有咳嗽、發燒、結核接觸史、體重減輕、自上次就診至今體重減輕> 5%、生長曲線變平、年齡體重評分<-2 Z-評分)。<1歲以下無癥狀HIV感染嬰兒,只在有結核病家庭接觸史的情況下接受LTBI治療。TSTIGRA可以檢測出預防性治療中受益最大的HIV感染人群。在開始LTBI治療之前,正在接受抗逆轉錄病毒治療的HIV人群需進行胸部X線攝片檢查(CXR);

2.具有咳嗽、發燒、盜汗、咯血、體重減輕、胸痛、呼吸急促或疲勞中任何一種癥狀的人。5歲以下的兒童考慮為無癥狀時,還應考慮無食欲不振,發育遲緩,飲食不佳,活動減少或缺乏玩性等癥狀;

3.包括矽肺、透析、抗腫瘤壞死因子藥物治療、準備移植或國家指南中列出的其他高風險人群;

4. 禁忌癥包括急慢性肝炎; 周圍神經性疾病(如使用異煙肼) ; 經常大量飲酒。妊娠或既往結核病史不屬于禁忌癥;

5.根據年齡、菌株(藥物敏感性或其他)、毒性風險、可及性和優勢性選擇治療方案;

6.胸部X線攝片(CXR)可作為發現重點病例的一項檢查在早期進行。

 

 03

 

潛伏性結核感染的檢測

 

(對LTBI的檢測增加了接受治療的個體從中受益的確定性。然而,目前還沒有診斷LTBI的金標準檢測方法。目前可用的TST和IGRA檢測都是間接的,需要有效的免疫反應來識別結核感染者。兩種方法的陽性檢測結果本身并不能作為活動性疾病進展風險的可靠指標。)

 

16. 結核菌素皮膚試驗(TST)或γ-干擾素釋放試驗(IGRA)均可用于檢測LTBI。(強烈推薦,效果評估具有極低確定度)

 

 

04

 

結核預防性治療方案選擇

 

[ 對感染藥物敏感菌株的預防性治療方案可大致分為兩類:單藥異煙肼6個月的方案和含有利福霉素的治療方案(利福平或利福噴丁)。異煙肼預防性治療(IPT)是應用最廣泛的結核病預防性治療方案,但利福霉素方案因療程較短,具有明顯的優勢。耐多藥結核病的預防性治療需要使用含氟喹諾酮等其他二線藥物的不同方案。且耐多藥結核病接觸者的預防性治療方案應個性化,并應基于藥敏檢測結果。]

 

17. 無論HIV感染狀況如何,建議采用以下可選擇的方案來治療LTBI:單藥異煙肼每日服用持續6或9個月,或利福噴丁聯合異煙肼每周一次持續3個月,或異煙肼聯合利福平每日服用持續3個月;(強烈推薦,效果評估具有中等確定度)。也可以選擇利福噴丁聯合異煙肼每日服用持續1個月的的治療方案,或單藥利福平每日服用持續4個月;(有條件的推薦,效果評估具有低至中等確定度)

 

18. 在結核病高傳播地區,LTBI試驗未知或陽性且不太可能患有活動性結核病的成人和青少年HIV感染者,應接受至少36個月的每日異煙肼預防性治療(IPT)。在國家當局定義為結核病高傳播的地區,無論是否接受抗逆轉錄病毒治療,也不管免疫抑制程度如何、有無既往結核病治療史和妊娠與否,也都應給予36個月的IPT預防性治療方案。(有條件的推薦,效果評估具有低確定度)

 

Table 3結核病預防治療方案和藥物推薦劑量

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點  評

 

 

我國對高風險人群開展結核病預防性治療日益迫切

 

 

盧水華 汪川

 

     2020年3月24日是第25個世界結核病日,當日世界衛生組織(WHO)發布了“WHO關于結核病的更新指南:結核病的預防性治療(WHO consolidated guidelines on tuberculosis, Module 1: Prevention, Tuberculosis preventive treatment) (以下簡稱《2020指南》)?!?020指南》在2018年版(以下簡稱《2018指南》)的基礎上,納入了自《2018指南》發布以來的最新研究證據,尤其是采納了包含利福霉素的較短程方案的最新證據。

      此外,《2020指南》還對推薦條目進行了文字修改使其更為明確和更具有全球適用性。此次世界衛生組織明確了結核病預防性治療的提法,而不再采用之前的結核潛伏感染治療的提法,進一步提升了結核病預防性治療的重要性?!?020指南》延續了《2018指南》的主要研究成果,相比2018年版更具有說服力。但在提出的18項建議中,被強烈推薦的10條建議僅有2條是建立在高質量證據等級之上,由于仍然缺乏高質量的研究,其余的建議仍建立在中等至極低質量的證據之上。

      潛伏性結核感染(LTBI)是一種對結核分枝桿菌抗原刺激產生持續免疫反應,但沒有活動性結核臨床證據的狀態,臨床上一般無結核病相關癥狀,也無結核病影像學表現。據估計,全球大約有四分之一的人口感染了結核分枝桿菌。高磊研究團隊通過對中國農村地區的大隊列調查,推測我國結核分枝桿菌感染率與全球相似。張慧研究員發現在我國結核病密切接觸者結核潛伏感染陽性率明顯增高。LTBI感染者一生之中進展為活動性結核的幾率約為5%~10%。因此, LTBI感染者的預防性治療對于終止結核病流行尤為重要。

      《2020指南》再次強調了結核病預防性治療的重要性。高風險人群仍被認定為HIV感染者、細菌學陽性肺結核患者的密切接觸者以及其他高危人群,如正在進行抗腫瘤壞死因子(TNF)治療、接受透析、準備器官或血液移植的患者、矽肺病人等。與《2018指南》一樣,新版指南也建議在實施預防性治療之前,應根據臨床評估進行活動性結核病篩查。只有通過適當的臨床評估或根據國家指南排除活動性結核病的人,才對其進行結核病預防性治療。

       《2020指南》仍然推薦結核菌素皮膚試驗(TST)或γ-干擾素釋放試驗(IGRA)用于LTBI檢測。對于結核病的預防性治療方案的選擇,《2020指南》將《2018指南》推薦的治療方案整合為一項適用于所有情況的推薦,強烈推薦單藥異煙肼每日服用持續6或9個月、利福噴丁聯合異煙肼每周一次持續3個月或異煙肼聯合利福平每日服用持續3個月;有條件的推薦利福噴丁聯合異煙肼每日服用持續1個月或單藥利福平每日服用持續4個月。

      我國是結核病高負擔國家,不僅活動性結核患者數量多,潛伏性結核感染(LTBI)者基數也龐大,中國的LTBI負擔是世界上最高的,約有3.5億人。潛伏性感染者如不進行治療,約有5%~10%會發展成活動性結核病,并成為新的傳染源,造成結核病的進一步傳播,這種情況在5歲以下兒童和伴有免疫抑制性疾病的人群中,發展為活動性結核病比例更大,通過早期鑒別和預防性治療可以有效地降低發病風險,且可進一步降低社區感染。因此在我國,對活動性結核病的治療與潛伏性結核感染的有效管理對于實現世界衛生組織提出的“終止結核病戰略”目標具有同等重要性。

      目前我國結核病控制的主要策略是發現和治愈傳染源。隨著結核病控制工作的深入及結核病疫情的下降,尤其是在我國終止結核病戰略目標的迫切需求,對高風險人群進行LTBI的篩查和預防性治療也會將成為重要的控制手段。我國人口基數大,感染人數多,又是卡介苗普種國家,適合采用既特異又簡單的篩查方法。

      結核菌素皮膚實驗(TST)操作簡單,由于歷史悠久,醫務人員對其非常熟悉,在結核潛伏感染的篩查中使用更為廣泛,值得進一步推廣,在使用過程中要注意結核菌素試驗在區別卡介苗接種和自然感染有一定的局限性。

     γ-干擾素釋放實驗(IGRAs)特異性較好,敏感性較高,受機體免疫狀態影響較小,但其操作相對復雜,對實驗技術和實驗條件要求較高,價格也比較昂貴,在我國廣泛開展和推進具有一定的難度。

      結合我國BCG普種的現狀及國情,筆者盧水華教授和江蘇省疾病預防控制中心陸偉教授在國家傳染病重大專項支持下,在國內主持臨床研究的重組結核桿菌融合蛋白(EC)篩查法克服了上述諸多缺點,只需要進行皮膚試驗,可區別卡介苗接種和結核自然感染,具有廣泛適應性、特異性好,敏感性高,操作簡單,具有很好的應用前景。

      預防性抗結核治療過程中使用的抗結核藥物具有較大的不良反應,使用者需要承擔嚴重藥物不良反應的風險,因此,一方面要提高目前我國抗結核藥物的質量,不同于治療性用藥,預防性用藥人群都是高風險人群或者健康人員,對于藥物的副作用容忍度更低,我們應選擇、探索、開發副作用少、風險小、治療效果佳、更適合不同人群使用的預防方案和方案組合,另外一方面,要結合我國國情準確界定容易發展為活動性結核病的高風險人群進行干預和預防管理,這些工作都相當迫切。

      對于具有高質量證據等級的預防方案,我國應盡快開展實施性研究和具體落實的措施,并根據我國具體情況進行優化,加大科研投入,積極在國內進行更多嚴格設計的隨機對照多中心臨床試驗,來評估預防性治療方案的效果,同時綜合評估推薦的治療方案的不良反應、耐藥性、費用、治療依從性等。另外我們要有準備地探索在重點地區的一般人群中將具有較高進展風險的結核潛伏感染者納入預防性治療的可行性研究,因此首先需要研究如何從一般LTBI人群中發現高進展風險人群。通過隊列研究并結合最新分子生物技術篩選可預測LTBI進展為活動性結核的生物標志物,期望通過預測性生物標志物可以使我們能從普通LTBI人群中篩選出高危人群實施預防性治療,從而使預防性治療更加精準,同時節省治療成本。

      最后,面對龐大的結核感染人群,如何在我國現有的公共衛生體系中建立LTBI人群的管理系統是一個亟需研究和解決的問題,在現有的全國傳染病報告信息管理系統和結核病信息管理系統中盡快覆蓋結核感染和結核病預防性治療的內容,另外,疾控系統的一系列信息報告和管理系統也要盡快與各級醫院的門診和住院臨床病例管理系統無縫對接,全方位對結核病預防治療進行有效監測和管理,以上各項工作均十分重要,也迫在眉睫。

 

 盧水華教授

主任醫師,教授,復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心呼吸與結核科/結核病研究中心主任,中華醫學會結核病分會副主委,上海市結核病??品謺魑?,中國醫促會結核病分會副主委,中華醫學會結核病分會兒童結核病專委會主委,中國防癆協會學校與兒童結核病分會主任委員,國家藥監局新藥評審專家,中華醫學會醫療鑒定專家,多雜志副主編、編委及審稿專家,全國流感醫療救治專家組成員。
獲得上海市科技進步獎三等獎1項,上海市醫學進步獎二等獎1項,在國內外各級雜志發表論文130余篇(其中在NEJM , LANCET, PNAS等雜志發表SCI 20余篇,IF>200)。

 

汪川 教授

 汪川,現任四川大學華西公共衛生學院衛生檢驗與檢疫系副主任、教授、博士生導師。第十批四川省學術和技術帶頭人后備人選、四川省海外高層次留學人才,中國防癆協會學校與兒童結核病防治專業分會副主任委員、中國防癆協會結核病轉化醫學專業分會委員、四川省預防醫學會衛生檢驗分會副主任委員、四川省預防醫學會消毒與媒介生物控制分會常委、四川省預防醫學會疫苗與免疫分會委員、第2輪全國高等學校衛生檢驗與檢疫專業國家衛計委規劃教材評審委員會秘書等。

主持國家自然科學基金項目、四川省科技廳國際合作、應用基礎計劃項目、成都市科技局科技惠民項目等項目。獲四川省科學進步三等獎1項,成都市科技進步三等獎1項。以第一發明人獲國家授權發明專利2項,申請6項。共發表文章80余篇,SCI收錄20余篇。

 

本文首發:醫學界呼吸頻道

指南摘譯:馬嘉燁 楊一恒 彥蓉

指南解讀:復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心呼吸與結核科 盧水華教授 

四川大學華西公共衛生學院衛生檢驗與檢疫系 汪川教授

本文審核:復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心呼吸與結核科 盧水華教授 

責任編輯:施小雅

 

(本文轉自:醫學界呼吸頻道 作者:盧水華、汪川)

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